Αλτσχάιμερ: Ερευνητές βρήκαν την αιτία της ασθένειας ανοίγοντας τον δρόμο για νέες θεραπείες

Αναζητώντας τη βαθύτερη αιτία του αλτσχάιμερ, ερευνητές από το Columbia University πιστεύουν ότι εντόπισαν μηχανισμό που ίσως εξηγεί πώς ξεκινά μια από τις βασικές παθολογικές διεργασίες της νόσου. Η ανακάλυψη αφορά ένα σύστημα «καθαρισμού» που βρίσκεται στην επιφάνεια των νευρικών κυττάρων και φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην απομάκρυνση πρωτεϊνών που κινδυνεύουν να αλλοιωθούν.

Ο ρόλος της πρωτεΐνης tau και τα πρώτα «μπερδέματα» στον εγκέφαλο 

Στη νόσο Αλτσχάιμερ, μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ταυ (tau) χάνει τη φυσιολογική της μορφή και αρχίζει να συσσωρεύεται μέσα στα νευρικά κύτταρα. Με την πάροδο του χρόνου σχηματίζονται χαρακτηριστικά πλέγματα πρωτεϊνών, τα οποία συνδέονται στενά με την απώλεια μνήμης και τη γνωστική έκπτωση. Παρότι οι επιστήμονες γνωρίζουν εδώ και δεκαετίες ότι αυτά τα συσσωματώματα αποτελούν βασικό γνώρισμα της νόσου, δεν είχε γίνει πλήρως κατανοητό τι ακριβώς προκαλεί το πρώτο βήμα αυτής της διαδικασίας.

Το νευροπρωτεάσωμα: το σύστημα καθαρισμού που κρατά τις πρωτεΐνες υπό έλεγχο 

Η νέα μελέτη στρέφει την προσοχή σε ένα σύστημα που οι ερευνητές ονομάζουν «νευροπρωτεάσωμα» (neuroproteasome). Πρόκειται για έναν μηχανισμό που βρίσκεται στην εξωτερική μεμβράνη των νευρώνων και λειτουργεί σαν ένα είδος μονάδας ανακύκλωσης πρωτεϊνών. Αποστολή του είναι να εντοπίζει και να καταστρέφει νεοπαραγόμενες πρωτεΐνες που έχουν αυξημένες πιθανότητες να αποκτήσουν λανθασμένη δομή.

Οι επιστήμονες θέλησαν να δουν τι θα συμβεί αν αυτό το σύστημα σταματήσει να λειτουργεί σωστά. Για να το πετύχουν, δημιούργησαν ειδικές ουσίες που μπλοκάρουν επιλεκτικά το νευροπρωτεάσωμα χωρίς να επηρεάζουν άλλους αντίστοιχους μηχανισμούς μέσα στο κύτταρο.

Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά. Όταν το νευροπρωτεάσωμα αδρανοποιήθηκε, η φυσιολογική πρωτεΐνη tau άρχισε γρήγορα να αλλάζει μορφή και να σχηματίζει συσσωματώματα. Οι δομές που δημιουργήθηκαν έμοιαζαν πολύ με εκείνες που παρατηρούνται στους εγκεφάλους ανθρώπων με Αλτσχάιμερ. Οι ερευνητές προχώρησαν ένα βήμα παραπέρα και εξέτασαν αν τα νέα αυτά συσσωματώματα είχαν πραγματικά χαρακτηριστικά αντίστοιχα με εκείνα της νόσου. Σε πειράματα σε ποντίκια, διαπίστωσαν ότι οι πρωτεΐνες tau σχημάτιζαν ίνες παρόμοιες με αυτές που αποτελούν τα γνωστά νευροϊνιδιακά πλέγματα του Αλτσχάιμερ.

Παράλληλα, η πρωτεΐνη παρουσίαζε χημικές τροποποιήσεις που θεωρούνται τυπικά σημάδια της νόσου στους ανθρώπους. Με άλλα λόγια, η παρεμπόδιση αυτού του συστήματος καθαρισμού φαίνεται να είναι αρκετή ώστε να πυροδοτήσει τις πρώτες παθολογικές αλλαγές στην tau, ακόμη και όταν η πρωτεΐνη βρίσκεται σε φυσιολογικά επίπεδα.

Γήρανση, APOE4 και η αποδυνάμωση ενός κρίσιμου κυτταρικού μηχανισμού 

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίασε και η σχέση του μηχανισμού με το γονίδιο APOE4. Η συγκεκριμένη γενετική παραλλαγή θεωρείται εδώ και χρόνια ο σημαντικότερος κληρονομικός παράγοντας κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ. Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι το APOE4 μειώνει σημαντικά την παρουσία του νευροπρωτεασώματος στην επιφάνεια των νευρικών κυττάρων. Αντίθετα, μια άλλη παραλλαγή του ίδιου γονιδίου, η APOE2, φαίνεται να έχει προστατευτική δράση, αυξάνοντας τα επίπεδα αυτού του μηχανισμού. Αυτό σημαίνει ότι οι νευρώνες ατόμων που φέρουν το APOE4 μπορεί να βρίσκονται πιο κοντά σε ένα κρίσιμο σημείο όπου η πρωτεΐνη tau αρχίζει να συσσωρεύεται. Σύμφωνα με τα πειραματικά δεδομένα, στα κύτταρα με APOE4 αρκούσε μια σχετικά μικρή μείωση της λειτουργίας του νευροπρωτεασώματος για να ξεκινήσει η παθολογική διαδικασία. Αντίθετα, τα κύτταρα με APOE2 ήταν πολύ πιο ανθεκτικά.

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης τον ρόλο της γήρανσης, που αποτελεί τον σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση Αλτσχάιμερ. Διαπίστωσαν ότι όσο μεγαλώνει η ηλικία, τα επίπεδα του νευροπρωτεασώματος μειώνονται σταδιακά. Παρόμοια εικόνα εντοπίστηκε και σε ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό, όπου άτομα με δύο αντίγραφα του APOE4 εμφάνιζαν χαμηλότερα επίπεδα του συστήματος αυτού σε σχέση με όσους έφεραν άλλες παραλλαγές του γονιδίου.

Οι επιστήμονες επισημαίνουν ότι τα ευρήματα δεν αποδεικνύουν πως μοναδική αιτία της νόσου Αλτσχάιμερ είναι η δυσλειτουργία του νευροπρωτεασώματος. Η νόσος είναι πολύπλοκη και αναπτύσσεται σταδιακά επί πολλά χρόνια. Ωστόσο, τα αποτελέσματα προσφέρουν μια πειστική εξήγηση για το πώς μπορεί να ξεκινά η συσσώρευση της tau, συνδέοντας τρεις βασικούς παράγοντες: τη γήρανση, το γονίδιο APOE4 και την απορρύθμιση του κυτταρικού μηχανισμού καθαρισμού.

Η ανακάλυψη θα μπορούσε να επηρεάσει τον τρόπο με τον οποίο σχεδιάζονται οι μελλοντικές θεραπείες. Μέχρι σήμερα, πολλές προσπάθειες επικεντρώνονται στην απομάκρυνση των πλακών βήτα-αμυλοειδούς από τον εγκέφαλο. Ωστόσο, αρκετοί ειδικοί θεωρούν ότι η πρωτεΐνη tau συνδέεται πιο άμεσα με την εξέλιξη των συμπτωμάτων.

Με απλά λόγια, η νέα μελέτη προσφέρει μια από τις πιο ξεκάθαρες μέχρι σήμερα εξηγήσεις για το πώς μια φυσιολογική πρωτεΐνη του εγκεφάλου μπορεί να μετατραπεί σταδιακά σε έναν από τους βασικούς «πρωταγωνιστές» της νόσου Αλτσχάιμερ. Και αυτό ανοίγει νέους δρόμους για την ανάπτυξη θεραπειών που θα στοχεύουν όχι μόνο στην αντιμετώπιση, αλλά ίσως και στην πρόληψη της νόσου.